這9個問題搞清楚,克服靶向葯耐葯不迷茫

1、怎麼判斷靶向葯是不是耐葯?在是否耐葯的問題上,常見的誤區是什麼?

專家答:

耐葯又稱為抗藥性,靶向葯的抗藥性一旦產生,其作用效果會明顯降低,如果繼續服用,不僅對治療效果無效,還會增加藥物產生的副作用帶來的傷害。

靶向葯耐葯通常分為原發性耐葯和繼發性耐葯。

A. 原發性耐葯:指的是患者本身雖然存在(EGFR)靶點突變,但由於天然還存在其他(KRAS)基因突變,導致吉非替尼和鹽酸厄洛替尼片等一類靶向葯治療效果不好,使用4~5個月就產生耐葯。

B. 繼發性耐葯:在靶向葯治療過程中,由於該靶點信號通路持續受到藥物抑制,腫瘤為了逃避藥物作用產生其他基因突變,而其他突變又抑制了靶向葯對EGFR靶點的治療作用,從而導致耐葯。這類情況用藥有效時間通常在5個月以上。

在耐葯的問題上,患者往往容易將不良反應的相關癥狀錯誤地理解為疾病進展或耐葯。一旦出現比較嚴重的相關不良反應或者身體不舒服的時候,要及時就醫。進行及時檢查如通過CT、MRI、骨ECT各種影像學檢查,結合患者癥狀等等來判斷是否耐葯了

實際上現在患者的隨訪體系是非常完整的。一般患者在吃藥第一個月以後,會先判斷不良反應這些相應的情況。到2-3個月的時候會囑咐患者及時到門診進行隨診來判斷藥物的療效,不良反應緩解的情況或者是否有耐葯的情況。

覓健問2、如何區分是藥物的副作用,還是耐葯了呢?

專家答:

靶向藥物常見的不良反應,主要包括皮膚、消化道等方面的不良反應。如果出現其他明顯和不良反應不太相關的癥狀,比如骨疼痛那有可能是腫瘤的進展

通常耐葯時,靶向葯控制不住腫瘤生長,會導致腫瘤增大,或遠處轉移,這時患者會出現一定的癥狀:

  • 如之前沒有咳嗽,但是最近開始咳嗽;

  • 或者腦轉移後患者會頭暈、頭痛,無原因引起的嘔吐;

  • 骨轉移患者會出現疼痛、壓迫神經等癥狀……

此時患者需要警惕。

對於可能發生耐葯的患者,最好的方法就是定期去醫院複查。通過腫瘤標誌物和影像學檢查判斷靶向葯是否耐葯,及時更換治療策略,以免耽誤病情。

覓健問3、一旦靶向藥物耐葯了,要怎麼處理呢?

專家答:

通常來講,對於所有服用表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑製劑(EGFR-TKI)藥物出現疾病進展的肺癌患者都應該進行二次活檢

A. 再次明確病理診斷,判斷是否為新原發癌或癌症複發。

因為患者再次出現一些癥狀,有可能就是腫瘤進展、複發,就是有新的原發灶,或者第二原發瘤會出現,所以最好做病理檢查,是腫瘤診斷的金標準。

B.進行第二次基因檢測,明確是否為基因再次突變導致的耐葯。根據檢測結果可以進行新的靶向治療或者治療方案決策的更改。

二次活檢可以及時發現疾病進展、揭示耐葯機制,制定合適的後續治療方案。二次活檢目前主要分為組織活檢和液體活檢。組織活檢分為手術標本活檢(開胸、微創胸腔鏡手術)、支氣管鏡活檢和經皮肺穿刺活檢

針對無法獲取腫瘤組織的患者可以選擇基於血液、胸腔積液的NGS基因測序技術的液體活檢來給患者爭取進一步治療的機會。

覓健問4、如果三代靶向藥物耐葯,還有哪些其他的用藥指導和治療方案嗎?

專家答:

首先,我們要知道,奧希替尼產生耐葯的原因有哪些?

A.EGFR相關基因再次突變:

EGFR擴增、EGFR三重突變、EGFR過表達、下游RAS,RAF突變和激活突變;

B. 其他基因突變:包括PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等,各種常見的、不常見的肺癌驅動基因,均有涉及,較為分散;

C.轉化成了小細胞肺癌。

其中一線使用奧希替尼產生耐葯的機制主要以C79S的單發突變及MET的擴增為主,處理方法主要是聯合用藥:

1.針對EGFR C797S突變

如果是反式突變,可以考慮一代葯聯合奧希替尼,如果是順式突變,建議再次進行化療。

2.針對MET擴增

建議奧希替尼聯合MET抑製劑(沃利替尼、克唑替尼、卡博替尼、Capmatinib等)。

總體原則:針對相應的不同的突變通路,進行相應的治療來克服耐葯。

覓健問5、如何選擇第一、二、三代靶向藥物呢?

專家答:

從FLAURA研究數據中,我們看到了三代靶向葯奧希替尼作為一線治療使肺癌晚期患者PFS(無疾病進展生存期)達到18.9個月,而傳統一線治療(使用第一代靶向藥物)的PFS只有10.2個月。由此可見,一線使用三代奧希替尼PFS達到了明顯的延長。

所以,如果患者有EGFR突變,一線使用了第一代靶向藥物,在第10個月左右的時間就會出現疾病進展,這時候就必須更換治療方案。但如果直接使用奧希替尼作為一線治療,可以將疾病進展的時間整整延後8.7個月!

再看奧希替尼在FLAURA研究中表現的其他優秀表現:奧希替尼的一線用藥客觀緩解率(ORR)高達80%,就連持續緩解時間(DOR)也翻了一倍, 持續緩解時間的中位數從8.5個月延長到17.2個月。

早在2019年NCCN指南優先推薦奧希替尼為一線用藥。並且目前針對三代TKI的耐葯,專家們已給出了明確的耐藥方案,所以患者不用過於擔心。

之所以一線推薦三代的藥物,是因為它總生存時間(OS)和無進展生存期(PFS)的數據完勝一代的藥物,同時有一部分患者因為一線沒有使用了三代藥物,耐葯以後可能沒有機會再次使用三代藥物治療,這對這部分病人來說就很可惜。

覓健問6、靶向藥物可不可以一二代、一三代輪換服用?

專家答:

聯合用藥是一個大趨勢,因為腫瘤治療本身就要綜合多學科的採取治療手段。但不代表同一種類型酪氨酸激酶抑製劑合用好。在國際上做過一項奧希替尼和吉非替尼輪換方案,這是一項二期的臨床實驗叫OSCILLATE實驗。臨床結果在2020的世界肺癌大會上已經做了公示,該研究顯示奧希替尼和吉非替尼輪換方案的臨床療效與奧希替尼單葯類似。

即便藥物基本機理是一樣的,但是藥物和藥物作用的通路不太一樣,而且不同藥物在體內的情況也是不一樣的。所以輪換之後對患者的總生存是否有影響呢?這還是在一個探討的過程。

總體來說,靶向藥物一二代、一三代輪換的過程有很多不確定的因素。目前應該以有做過大規模循證醫學證據、療效好的藥物,也就是國際和國內指南推薦的藥物來服用。

目前指南一線推薦奧希替尼,當然有些患者因為經濟等方面使用一代靶向葯,那也是沒問題的。但是如果出現一些相應不良反應或有轉移的癥狀,那麼一定要做NGS的檢測來定下一步的決策。如果病人經濟條件還可以,基礎情況、適應症也合適。那麼毋庸置疑,肯定一線推薦奧希替尼,因為它無進展生存期(PFS)和總生存時間(OS)數據是很有優勢的。

覓健問7、靶向治療的患者在什麼情況下,要考慮換藥呢?

專家答:

一般情況下都是「效不更方」的,只要有效原葯還是要繼續使用下去的。如果出現這三種情況,我們會希望選擇更改方案。

1、出現嚴重的不良反應,患者不能耐受的情況。比方說3、4級的不良反應,影響到患者的日常生活。甚至到了4、5級,有致命性風險的時候,肯定是不能再繼續用藥了。如果治療后的療效、各方面都比較好可能會進行一個再挑戰。

2、明確的疾病的進展(不是寡進展),從影像學看到患者的病灶相比之前有進展,可以考慮更換。

3.通過從基因分子學方面檢測出有耐葯基因突變,可以考慮更換。

因為腫瘤的不確定性,所以要動態做一些基因檢測,根據患者不同的情況考慮要不要換藥。

覓健問8、有什麼可以延緩靶向藥物耐葯的方法?

專家答:

第一,靶向藥物的使用首先必須嚴格按照說明書服用,有些靶向葯是空腹、有些是餐後半小時,因為經過前期的臨床試驗,摸索了最佳的服藥時間,所以必須嚴格按照說明書服用。同時最好每天服用的時間基本差不多。這其實跟葯代動力學是一致的,也就是說要使血葯濃度維持在一個穩態。最好不要間斷用藥,不然會容易產生耐葯。

第二,靶向藥物口服期間如果沒有出現不能耐受的副作用,禁止調整藥物劑量,也不能吃吃停停,更不允許靶向藥物之間交替著吃。要是混吃藥物的話,從靶向藥物作用機制來看,它們通道之間有一些交叉可能會產生耐葯。

第三,聯合治療。比如聯合化療、聯合其他靶向葯(抗血管生成藥物)以及局部治療。目前有一些正在開展的實驗,也取得了一些小樣本數據,提示聯合用藥在克服耐藥方面有一定成果。

舉個例子:

對於EGFR突變患者,是否需要在一線治療時用吉非替尼聯合化療,聯合怎樣的化療方案,這個爭論從易瑞沙靶向治療誕生時就一直存在。

在日本有一項名為NEJ005的臨床試驗,證實對於EGFR突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者,易瑞沙和化療同步聯合治療療效更勝一籌

研究結果顯示,聯合組相比單葯,總生存時間(OS)有改善,從30.7個月提高到41.9個月。從數據能夠看到明顯的差距,將近提高了一年的時間。

還有一部分患者使用靶向葯后療效不錯,全身大部分病灶消退,存在一些孤立的轉移灶病灶沒有縮小。這個時候建議對這部分轉移灶行手術、微創治療、放療等手段進行精準打擊,讓患者的腫瘤負荷減輕,從而讓患者的生存期明顯延長。同時現在TKI藥物和抗血管生成藥物聯合治療,在無進展生存期(PFS)方面也是有一定的效果和趨勢

覓健問9、針對EGFR-TKI耐葯的新葯,有什麼好消息?

專家答:

針對EGFR-TKI耐葯的新葯已上市,賽沃替尼。對於MET擴增引發的EGFR-TKI耐葯人群,MET-TKI聯合EGFR-TKI是重要的治療策略。TATTON研究納入EGFR-TKI耐葯后MET擴增患者,接受賽沃替尼聯合奧希替尼治療。

結果顯示,對於一/二代EGFR-TKI耐葯後患者,無論有無T790M突變,賽沃替尼聯合奧希替尼治療的客觀緩解率(ORR)為64%-67%,中位無進展生存期(PFS)為10個月左右。

而對於缺乏標準治療方案的接受多線治療奧希替尼耐葯伴MET擴增人群,賽沃替尼 奧希替尼治療仍可帶來30%的ORR以及5.4個月的中位PFS。該研究結果提示,賽沃替尼 奧希替尼雙靶方案在多線治療后仍然有效,賽沃替尼能延緩奧希替尼耐葯時間

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作者:Julie Selby
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來源:SH100K – 生活百科
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