這9個問題搞清楚，克服靶向葯耐葯不迷茫

耐葯又稱為抗藥性，靶向葯的抗藥性一旦產生，其作用效果會明顯降低，如果繼續服用，不僅對治療效果無效，還會增加藥物產生的副作用帶來的傷害。

靶向葯耐葯通常分為原發性耐葯和繼發性耐葯。

在耐葯的問題上，患者往往容易將不良反應的相關癥狀錯誤地理解為疾病進展或耐葯。一旦出現比較嚴重的相關不良反應或者身體不舒服的時候，要及時就醫。進行及時檢查如通過CT、MRI、骨ECT各種影像學檢查，結合患者癥狀等等來判斷是否耐葯了。

實際上現在患者的隨訪體系是非常完整的。一般患者在吃藥第一個月以後，會先判斷不良反應這些相應的情況。到2-3個月的時候會囑咐患者及時到門診進行隨診來判斷藥物的療效，不良反應緩解的情況或者是否有耐葯的情況。

專家答：

靶向藥物常見的不良反應，主要包括皮膚、消化道等方面的不良反應。如果出現其他明顯和不良反應不太相關的癥狀，比如骨疼痛那有可能是腫瘤的進展。

通常耐葯時，靶向葯控制不住腫瘤生長，會導致腫瘤增大，或遠處轉移，這時患者會出現一定的癥狀：

此時患者需要警惕。

對於可能發生耐葯的患者，最好的方法就是定期去醫院複查。通過腫瘤標誌物和影像學檢查判斷靶向葯是否耐葯，及時更換治療策略，以免耽誤病情。

通常來講，對於所有服用表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）藥物出現疾病進展的肺癌患者都應該進行二次活檢。

二次活檢可以及時發現疾病進展、揭示耐葯機制，制定合適的後續治療方案。二次活檢目前主要分為組織活檢和液體活檢。組織活檢分為手術標本活檢（開胸、微創胸腔鏡手術）、支氣管鏡活檢和經皮肺穿刺活檢。

針對無法獲取腫瘤組織的患者可以選擇基於血液、胸腔積液的NGS基因測序技術的液體活檢來給患者爭取進一步治療的機會。

首先，我們要知道，奧希替尼產生耐葯的原因有哪些？

其中一線使用奧希替尼產生耐葯的機制主要以C79S的單發突變及MET的擴增為主，處理方法主要是聯合用藥：

1.針對EGFR C797S突變

如果是反式突變，可以考慮一代葯聯合奧希替尼，如果是順式突變，建議再次進行化療。

2.針對MET擴增

建議奧希替尼聯合MET抑製劑（沃利替尼、克唑替尼、卡博替尼、Capmatinib等）。

總體原則：針對相應的不同的突變通路，進行相應的治療來克服耐葯。

從FLAURA研究數據中，我們看到了三代靶向葯奧希替尼作為一線治療使肺癌晚期患者PFS（無疾病進展生存期）達到18.9個月，而傳統一線治療（使用第一代靶向藥物）的PFS只有10.2個月。由此可見，一線使用三代奧希替尼PFS達到了明顯的延長。

所以，如果患者有EGFR突變，一線使用了第一代靶向藥物，在第10個月左右的時間就會出現疾病進展，這時候就必須更換治療方案。但如果直接使用奧希替尼作為一線治療，可以將疾病進展的時間整整延後8.7個月！

再看奧希替尼在FLAURA研究中表現的其他優秀表現：奧希替尼的一線用藥客觀緩解率（ORR）高達80%，就連持續緩解時間（DOR）也翻了一倍， 持續緩解時間的中位數從8.5個月延長到17.2個月。

早在2019年NCCN指南優先推薦奧希替尼為一線用藥。並且目前針對三代TKI的耐葯，專家們已給出了明確的耐藥方案，所以患者不用過於擔心。

之所以一線推薦三代的藥物，是因為它總生存時間（OS）和無進展生存期（PFS）的數據完勝一代的藥物，同時有一部分患者因為一線沒有使用了三代藥物，耐葯以後可能沒有機會再次使用三代藥物治療，這對這部分病人來說就很可惜。

聯合用藥是一個大趨勢，因為腫瘤治療本身就要綜合多學科的採取治療手段。但不代表同一種類型酪氨酸激酶抑製劑合用好。在國際上做過一項奧希替尼和吉非替尼輪換方案，這是一項二期的臨床實驗叫OSCILLATE實驗。臨床結果在2020的世界肺癌大會上已經做了公示，該研究顯示奧希替尼和吉非替尼輪換方案的臨床療效與奧希替尼單葯類似。

即便藥物基本機理是一樣的，但是藥物和藥物作用的通路不太一樣，而且不同藥物在體內的情況也是不一樣的。所以輪換之後對患者的總生存是否有影響呢？這還是在一個探討的過程。

總體來說，靶向藥物一二代、一三代輪換的過程有很多不確定的因素。目前應該以有做過大規模循證醫學證據、療效好的藥物，也就是國際和國內指南推薦的藥物來服用。

目前指南一線推薦奧希替尼，當然有些患者因為經濟等方面使用一代靶向葯，那也是沒問題的。但是如果出現一些相應不良反應或有轉移的癥狀，那麼一定要做NGS的檢測來定下一步的決策。如果病人經濟條件還可以，基礎情況、適應症也合適。那麼毋庸置疑，肯定一線推薦奧希替尼，因為它無進展生存期（PFS）和總生存時間（OS）數據是很有優勢的。

一般情況下都是「效不更方」的，只要有效原葯還是要繼續使用下去的。如果出現這三種情況，我們會希望選擇更改方案。

因為腫瘤的不確定性，所以要動態做一些基因檢測，根據患者不同的情況考慮要不要換藥。

第一，靶向藥物的使用首先必須嚴格按照說明書服用，有些靶向葯是空腹、有些是餐後半小時，因為經過前期的臨床試驗，摸索了最佳的服藥時間，所以必須嚴格按照說明書服用。同時最好每天服用的時間基本差不多。這其實跟葯代動力學是一致的，也就是說要使血葯濃度維持在一個穩態。最好不要間斷用藥，不然會容易產生耐葯。

第二，靶向藥物口服期間如果沒有出現不能耐受的副作用，禁止調整藥物劑量，也不能吃吃停停，更不允許靶向藥物之間交替著吃。要是混吃藥物的話，從靶向藥物作用機制來看，它們通道之間有一些交叉可能會產生耐葯。

第三，聯合治療。比如聯合化療、聯合其他靶向葯（抗血管生成藥物）以及局部治療。目前有一些正在開展的實驗，也取得了一些小樣本數據，提示聯合用藥在克服耐藥方面有一定成果。

結果顯示，對於一/二代EGFR-TKI耐葯後患者，無論有無T790M突變，賽沃替尼聯合奧希替尼治療的客觀緩解率（ORR）為64%-67%，中位無進展生存期（PFS）為10個月左右。

而對於缺乏標準治療方案的接受多線治療奧希替尼耐葯伴MET擴增人群，賽沃替尼 奧希替尼治療仍可帶來30%的ORR以及5.4個月的中位PFS。該研究結果提示，賽沃替尼 奧希替尼雙靶方案在多線治療后仍然有效，賽沃替尼能延緩奧希替尼耐葯時間。