熱門CDK4/6靶向藥阿貝西利上市,治療乳腺癌療效怎麼樣?

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(一)

在過去10年,抗癌靶向藥和免疫藥都取得了長足的進步。預計到2022年,全球銷售額最高的前6名抗腫瘤藥中,3個是免疫藥,3個是靶向藥物,平分天下。

其中上升最快的一類熱門靶向藥,就是CDK4/6抑制劑。顧名思義,這是針對CDK4和CDK6兩個蛋白的靶向藥物。

對於廣大激素受體陽性亞型的乳腺癌患者,這是極其重要的藥物。

目前美國有4個CDK4/6抑制劑獲批上市。隨著新藥審評改革,中國和國際接軌也很快,已經有兩個這類藥物上市。2018年,呱柏西利率先在中國上市,2020年底,阿貝西利也獲批了。

呱柏西利我以前介紹過,今天重點給大家講講剛上市的阿貝西利。

2020年12月,阿貝西利(商品名:唯擇)在中國獲批用於治療激素受體陽性、人表皮生長因數受體2陰性(HR HER2-)的局部晚期或轉移性乳腺癌。

值得一提的是,它同時獲批了用於一線治療和二線治療,而且都是聯合內分泌治療的用藥方案。

  • 一線治療(內分泌治療敏感/未經治患者):與芳香化酶抑制劑聯合使用作為絕經後女性患者的初始內分泌治療。

  • 二線治療(內分泌治療耐藥患者):與氟維司群聯合用於既往曾接受內分泌治療後出現疾病進展的患者。

到目前為止,從CDK4/6抑制劑受益最大的就是晚期激素受體陽性的乳腺癌患者。

這類乳腺癌患者對內分泌治療(他莫昔芬、氟維司群、來曲唑、阿那曲唑等)的回應整體不錯,但也容易出現耐藥。有的是一開始就無效,有的是用一段時間後無效。

咋辦呢?換藥或者聯合用藥。

隨著CDK4/6抑制劑的出現,全球包括中國在內,CDK4/6抑制劑 內分泌治療的組合療法,都成為了官方指南的優先推薦方案,新的標準療法。

阿貝西利之所以獲批,就是因為無論一線還是二線,它的加入都能顯著提高內分泌治療的效果。

用於內分泌敏感/未經治的患者的時候,代號為MONARCH-3的國際臨床試驗證實,使用阿貝西利 芳香化酶抑制劑的患者,腫瘤顯著縮小比例是49.7%,而單獨使用芳香化酶抑制劑,這個數字是37%。

而患者的中位無進展生存期,更是從14.8個月,一下子提高到了28.2個月,幾乎翻了一倍。

用於內分泌治療耐藥的患者效果也不錯。

在代號為MONARCH-2的大型對照研究中,阿貝西利 氟維司群的中位無進展生存期是16.9月,中位總生存期是46.7月,而對照組的這個數據分別是9.3個月和37.3個月。提高總生存期,是判斷抗癌新藥價值的黃金標準。

為了確定藥物在中國人群的療效,公司還專門開展了一個以中國人群為主的研究(代號MONARCH-Plus),中國乳腺癌治療大咖江澤飛教授和胡夕春教授是牽頭研究者。結果顯示,無論是否對內分泌治療耐藥,無論患者是否有肝轉移,無論年齡是否大於65歲,對應的阿貝西利聯合療法,都能給中國患者帶來獲益。

這些數據,讓它在中國順利加速獲批。

(二)

前面講了臨床數據,接下來聊聊背後的科學。

CDK4/6抑制劑到底是怎麼起效的呢?為什麼它對激素受體陽性乳腺癌患者效果特別好?

CDK4和CDK6,都是對細胞生長非常重要的基因,控制著“細胞週期”。“細胞週期”是指細胞完成分裂,包括DNA複製的整個過程。經過一個細胞週期,一個癌細胞就變成了倆癌細胞。

研究發現,很多癌細胞的生長依賴CDK4/6,就像汽車跑起來需要發動機一樣。如果沒有這倆蛋白,這些癌細胞無法正常生長,甚至可能會死亡。發現這個以後,開發CDK4/6靶向藥就成為了很多藥廠的重點專案。

從理論上來講,這類藥物受益人群應該比較廣,多種癌症類型都能獲益。但目前臨床數據最多,前景最明朗的,還是針對乳腺癌,準確來說,是激素受體陽性、HER2陰性(HR HER2-)的乳腺癌。

CDK4/6抑制劑之所以影響很大,就是因為這類乳腺癌是最常見的一種,占了所有乳腺癌的70%以上!

為啥CDK4/6抑制劑在HR HER2-乳腺癌裏效果好呢?

簡單的說,是因為這類乳腺癌特別依賴CDK4/6蛋白,同時這類靶向藥和內分泌治療能產生1 1>2的疊加效果!

這背後的生物學有點複雜,咱們稍微捋一下。為了方便理解,大家可以參考下麵這個圖。

剛才說了,在癌細胞中,CDK4/6就像發動機推動著細胞生長。但車要跑起來,光有發動機不行,還得有汽油。

如果CDK4/6是發動機,那細胞內的汽油是啥?是一類叫Cyclin的蛋白,其中最重要的是CyclinD。

在CyclinD蛋白水準很低的時候,CDK4/6就沒啥活性。而一旦結合了CyclinD蛋白,CDK4/6就被啟動了,就像發動機有了油,開始推動癌細胞生長。

這和HR HER2-的乳腺癌有啥關係呢?

因為這些癌細胞對內分泌療法很敏感,而內分泌療法的原理之一,就是降低CyclinD的表達,從而調節CDK4/6的活性!換句話說,內分泌療法是一種間接的CDK4/6抑制劑。

現在,用直接的CDK4/6靶向藥,配合內分泌療法,就能形成夾擊之勢(內分泌療法控制CyclinD,而靶向藥物控制CDK4/6),產生疊加效應來徹底阻斷信號,從而誘導癌細胞停止生長。

臨床研究數據,也證明了這個理論。目前中國上市的CDK4/6抑制劑,無論阿貝西利,還是呱柏西利,和內分泌治療聯用效果都很不錯。

當然,CDK4/6抑制劑也是有副作用的,大家不能瞎用,必須有醫生的指導。

這類藥物最常見的副作用是對血液細胞的抑制,會出現白細胞數量降低,中性粒細胞數量降低,紅細胞數量降低等情況,還有可能出現乏力、腹瀉。

好在這些副作用通常並不特別嚴重,而且是可逆的。發現問題後,及時減少藥物劑量或暫時停藥,就可以恢復正常。隨著醫生經驗越來越多,我相信它的安全性是有保障的。

任何抗癌治療都是風險和受益的平衡。目前數據顯示,HR HER2-的乳腺癌患者使用CDK4/6抑制劑,是利大於弊的。

(三)

CDK4/6抑制劑的舞臺不只是乳腺癌。

從生物學上講,很多細胞的生長,包括不少癌細胞也都離不開CDK4/6。

目前很多臨床試驗正在測試CDK4/6抑制劑在其他腫瘤類型裏的效果。有些已經開始看到積極結果,包括脂肪肉瘤(尤其是CDK4基因擴增亞型),套細胞淋巴瘤(尤其是CCND1基因易位亞型),非小細胞肺癌(尤其是KRAS突變亞型)等。

目前的挑戰,是發現藥物對不同患者的效果差異特別大。比如,在脂肪肉瘤試驗中,多數患者並不回應,但有一位患者的腫瘤卻完全消失了!

下一步的研究重點,就是如何尋找生物標記物,來預測靶向藥對哪些患者效果最好。

除了直接殺死癌細胞,CDK4/6抑制劑在腫瘤領域,還有更廣的價值。

就在上個月,美國FDA批准了第四個CDK4/6抑制劑上市,用於減輕小細胞肺癌患者在化療時的骨髓抑制副作用。同樣的靶點,可以用於殺死癌細胞,也可以用於保護正常細胞。科學是不是很酷?

CDK4/6抑制劑只是一個例子,隨著科學發展,新藥層出不窮,相信一定會有越來越多癌症變成慢性病。

致敬生命!

*本文旨在科普癌症新藥背後的科學,不是藥物宣傳資料,更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導,請前往正規醫院就診。

參考文獻:

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溫馨提示:患者必須要做到合理科學用藥,在專業醫生或藥師指導下用藥,根據個體病情選擇合適的治療方案。

版權宣告:
作者:Julie Selby
連結:https://sh100k.com/re-men-cdk4-6-ba-xiang-yao-a-bei-xi-li-shang-shi-zhi-liao/
來源:SH100K – 生活百科
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