咖啡、咖啡因與女性乳腺癌風險

　　編者按：既往關於咖啡與乳腺癌風險的研究結果各不一致，美國學者認為可能由於不同咖啡的咖啡因有多有少，而喝咖啡的女性有絕經前、有絕經後、有正在使用激素治療、有過去使用激素治療，故無法一概而論，於是決定開展大數據分析。

　　2018年1月17日，施普林格·自然旗下《乳腺癌研究與治療》線上發表美國佛羅里達大學、聖路易斯華盛頓大學、哈佛大學醫學院、佈列根醫院和波士頓婦女醫院的研究報告，利用護士健康研究和護士健康研究Ⅱ期佇列的前瞻資料，根據女性絕經情況、絕經後女性激素治療情況，分析了咖啡和咖啡因的攝入量與鉬靶乳房密度之間的相關性。

既往少量研究表明，咖啡和咖啡因的攝入量可能與乳腺癌風險減少存在相關性。其中某些解釋這些相關性的可能機制包括生物可利用雌激素、咖啡成分抗氧化性質、DNA甲基化和細胞分化的變化。迄今為止，有限的流行病學證據表明飲食對乳房密度影響很大。唯一研究咖啡因攝入量與乳房密度百分比之間相關性的明尼蘇達乳腺癌家族研究未發現其相關性。除了非常有限的咖啡和咖啡因攝入量與乳房密度之間相關性證據之外，尚不明確絕經後激素使用和咖啡因攝入量與乳房密度之間是否存在相互作用。已知絕經後激素不斷增加著乳房密度。由於咖啡對各種酶（包括涉及雌激素和異生代謝的酶）有刺激作用，故絕經後激素對乳房密度的影響可能會被咖啡攝入量改變。

鉬靶可以反映乳房的脂肪組織、結締組織、上皮組織分佈。鉬靶的發白（不透光）區域代表纖維和腺體組織（即緻密乳腺），而發黑（透光）區域主要為脂肪。鉬靶乳房密度即鉬靶緻密乳腺總面積佔整個乳房的比例，是明確且重要的乳腺癌風險預測指標。根據2006年倫敦大學衛生與熱帶醫學院發表的42項研究（包括1.4萬病例與22.6萬非病例）薈萃分析，乳房密度≥75%與<5%的女性相比，乳腺癌風險高約4～6倍。

護士健康研究（NHS）是目前規模最大和持續時間最長的女性健康影響因素研究，始於1976年，共有12.17萬位30～55歲美國已婚註冊護士參與；1989年開始Ⅱ期研究（NHSII），共有12.3萬位25～42歲參與者，其中很多是NHS參與者的女兒或侄女；2010年開始3期研究（NHS3）同時對加拿大護士和男性護士開放，目前仍在進行。該研究經費來自美國國家衛生研究院，由哈佛大學醫學院、哈佛大學陳曾熙公共衛生學院、佈列根醫院和波士頓婦女醫院等機構共同實施。

　　該研究納入護士健康研究和護士健康研究Ⅱ期佇列的4130位無癌女性，根據數字化鉬靶片測量乳房密度，利用計算機輔助閾值技術和平方根轉換進行分析；根據鉬靶檢查日期之前的全部食物頻率問卷資料，計算平均累計咖啡或咖啡因攝入量；根據最接近鉬靶檢查日期的問卷，獲取乳腺癌風險因素相關資訊。利用廣義線性迴歸，對普通咖啡、低因（低咖啡因）咖啡、全部咖啡以及能量校正咖啡因攝入與乳房密度的相關性進行定量。

　　結果，根據多因素分析發現：

絕經前女性

低因咖啡的攝入量與乳房密度成正比（每天≥2杯的風險系數β=+0.23，趨勢P=0.03）

絕經後女性

低因咖啡的攝入量與乳房密度成反比（每天≥2杯的風險系數β=-0.24，趨勢P=0.04）

全部咖啡的攝入量與乳房密度成反比（每天≥4杯的風險系數β=-0.16，趨勢P=0.02）

低因咖啡與是否絕經的相互作用顯著（相互作用P<0.001）。

正在使用激素治療的女性

普通咖啡的攝入量與乳房密度成反比（每天≥4杯的風險系數β=-0.29，趨勢P=0.01）

咖啡因的總攝入量與乳房密度成反比（四分位數的風險系數β=-0.32，趨勢P=0.01）

過去使用激素治療的女性

低因咖啡的攝入量與乳房密度成反比（每天≥2杯的風險系數β=-0.70，趨勢P=0.02）

　　因此，對於該大樣本人群，低因咖啡與乳房密度的相關性取決於女性絕經情況，普通咖啡和咖啡因與乳房密度的相關性取決於激素治療情況。

　　建議：絕經前女性少喝低因咖啡，絕經後女性可喝低因咖啡或各種咖啡，正在使用激素治療的女性可喝普通咖啡，過去使用激素治療的女性可喝低因咖啡。不過，咖啡畢竟不是治療藥物，相關性也不等於必然性，美國女護士更無法完全代表所有女性，以上研究結果僅供專業人士參考，切勿片面理解。

Breast Cancer Res Treat. 2018 Jan 17. [Epub ahead of print]

Associations of coffee consumption and caffeine intake with mammographic breast density.

Lusine Yaghjyan, Graham Colditz, Bernard Rosner, Aleksandra Gasparova, Rulla M. Tamimi.

University of Florida, Gainessville, USA; Washington University in St. Louis, St. Louis, USA; Brigham and Womens Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA.

PURPOSE: Previous studies suggest that coffee and caffeine intake may be associated with reduced breast cancer risk. We investigated the association of coffee and caffeine intake with mammographic breast density by womans menopausal status and, in postmenopausal women, by hormone therapy (HT).

METHODS: This study included 4130 cancer-free women within the Nurses Health Study and Nurses Health Study II cohorts. Percent breast density (PD) was measured from digitized film mammograms using a computer-assisted thresholding technique and square root-transformed for the analysis. Average cumulative coffee/caffeine consumption was calculated using data from all food frequency questionnaires preceding the mammogram date. Information regarding breast cancer risk factors was obtained from questionnaires closest to the mammogram date. We used generalized linear regression to quantify associations of regular, decaffeinated, and total coffee, and energy-adjusted caffeine intake with percent density.

RESULTS: In multivariable analyses, decaffeinated coffee was positively associated with PD in premenopausal women (2+ cups/day: β=0.23, p trend=0.03). In postmenopausal women, decaffeinated and total coffee were inversely associated with PD (decaffeinated 2+ cups/day: β=-0.24, p trend=0.04; total 4+ cups/day: β=-0.16, p trend=0.02). Interaction of decaffeinated coffee with menopausal status was significant (p-interaction < 0.001). Among current HT users, regular coffee and caffeine were inversely associated with PD (regular coffee 4+ cups/day: β=-0.29, p trend=0.01; caffeine 4th vs. 1st quartile: β=-0.32, p trend=0.01). Among past users, decaffeinated coffee was inversely associated with PD (2+ cups/day β=-0.70, p trend=0.02).

CONCLUSIONS: Associations of decaffeinated coffee with percent density differ by womans menopausal status. Associations of regular coffee and caffeine with percent density may differ by HT status.

KEYWORDS: Caffeine, Coffee intake, Breast density, Postmenopausal hormone therapy

DOI: 10.1007/s10549-018-4667-4