低血糖症：糖尿病患者血糖控制的主要障礙

低血糖症是糖尿病患者藥物治療中常見的不良事件。在強化降糖治療的患者中，其發生率顯著增加。業已證實，低血糖症可增加心血管事件和死亡的風險、損害患者的認知功能，還可降低患者的生活質量，增加醫療支出。本文就糖尿病患者中低血糖症的定義、發生率、危險因素、危害、管理措施等方面進行討論。

糖尿病患者中低血糖症的定義

有關糖尿病患者中低血糖症的定義，迄今尚缺乏統一的診斷標準。美國糖尿病學會（ADA）推薦血糖≤3.9 mmol/L作為低血糖症的診斷標準。低血糖症的典型臨床表現是Whipple三聯徵，即血糖水平降低、出現相關的臨床症狀（如飢餓感、心悸、出汗、焦慮等），血糖水平升高後上述症狀迅速緩解。根據臨床表現，糖尿病患者的低血糖症通常可分為輕度和重度低血糖症2個型別。輕度低血糖症：患者能夠自行處理的低血糖事件，可有自主神經症狀，不伴或伴有中樞神經缺糖症狀；重度低血糖症：需要他人協助處理的低血糖事件，除典型的低血糖症狀外，還可出現嚴重的意識障礙，其血糖水平通常≤2.8 mmol/L。ADA根據血糖水平和臨床表現，將糖尿病患者的低血糖症分為5個型別：重度低血糖症、確證的症狀性低血糖症、無症狀性低血糖症、可能的症狀性低血糖症、相對性低血糖症（表1）。

糖尿病患者中低血糖症的發生率

1型糖尿病（T1DM）與2型糖尿病（T2DM）患者之間，低血糖症的發生率有明顯差異。T1DM患者低血糖症發生率高，症狀性低血糖症平均每週2次，重度低血糖症平均每年至少1次。糖尿病控制與併發症試驗（DCCT）顯示，在T1DM患者中，與常規胰島素治療相比，強化胰島素治療可減少微血管併發症的發生和進展，但卻增加低血糖症發生風險。英國低血糖症研究組（UKHSG）的資料顯示，在胰島素治療時間<5年和>15年的T1DM患者中，重度低血糖症的發生率分別為1.1和3.2次/人年。重度低血糖症可威脅患者的生命。文獻報道，在死亡的T1DM患者中，4%~10％可歸因於低血糖症。

與T1DM患者相比，T2DM患者中低血糖症的發生率相對較低。Donnelly等報道，在267例接受胰島素治療的患者中，T1DM和T2DM患者總體低血糖症的發生率分別為43和16次／人年，其中重度低血糖症的發生率分別為1.15和0.35次／人年。隨著病程的延長，T2DM患者低血糖症的發生率逐漸升高。UKHSG的資料顯示，在胰島素治療時間< 2年和>5年的T2DM患者，重度低血糖症的患者比率分別為7％和25%，發生率分別為0.1和0.7次／人年；輕度低血糖症的患者比率分別為51％和64%，發生率分別為4.1和10.2次／人年。另有研究顯示，在接受胰島素治療的T1DM和T2DM患者中，重度低血糖症發生時需要緊急干預的比例分別為100％和40%。然而，T2DM的患病率約為T1DM的20倍，且大多數T2DM患者最終需要胰島素治療，故在發生低血糖症的糖尿病患者中，仍以T2DM患者佔大多數。

激發胰高血糖素和腎上腺素釋放的血糖閾值通常為3.6~3.9 mmol/L，但該濃度範圍的血糖也可能損害機體對低血糖症的交感-腎上腺系統反應。因此，在部分低血糖症患者中，雖然血糖水平低於該閾值，但並未出現典型的低血糖症狀，這勢必會造成低血糖症的發生率被低估。

糖尿病患者中發生低血糖症的危險因素1降糖藥物及其相關因素：

不同型別的降糖藥物誘發低血糖症的風險存在顯著差異。胰島素或胰島素促泌劑（磺脲類和格列奈類藥物）治療的患者中低血糖症的發生率較高，且不同的胰島素製劑型別發生低血糖症的風險也有較大的差異。國內資料顯示，在354例接受胰島素強化治療的住院糖尿病患者中，總體低血糖症的發生率為51.1%。基於腸促胰素的降糖藥物包括胰高血糖素樣肽1(GLP-1）受體激動劑和二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑，其促進胰島素分泌具有葡萄糖依賴性，故不額外增加低血糖症的風險。Ⅲ期臨床試驗顯示，在二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者中，與安慰劑組相比，新增艾塞那肽10 μg每日2次皮下注射治療組的低血糖症發生率未見顯著增加。二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物及α葡萄糖苷酶抑制劑不刺激胰島素分泌，故單獨應用也不會誘發低血糖症。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2）抑制劑的降糖療效取決於腎小球濾過率的水平，因其也不刺激胰島素分泌，故低血糖症發生風險低。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗顯示，在546例二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的T2DM患者中，與安慰劑組相比，新增達格列淨聯合治療組在102周試驗期內的糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖及體重均持續顯著降低，且低血糖症發生率未見顯著增加。

另一方面，降糖藥物使用不當也是低血糖症發生的主要原因。譬如，患者隨意增加藥物劑量；或在未進食、進食量少、延遲進食或出現嘔吐、腹瀉等情況下，患者仍按原劑量服用降糖藥物或注射胰島素；或使用降糖藥物後未及時進食等。此外，不同胰島素製劑型別的錯誤使用、胰島素與胰島素促泌劑聯合治療、胰島素或胰島素促泌劑與其他降糖藥物聯合治療等，也可增加低血糖症的發生風險。最後，某些含有西藥降糖成分（不論是否標示）的"中藥"、"偏方"或"保健品"也可引起低血糖症，在國內屢見不鮮，值得加以警惕。

2降糖藥物之外的危險因素：

（1）老年人：肝、腎等重要器官功能隨增齡而逐漸衰退，從而影響降糖藥物的代謝。老年患者對胰島素的反向調節功能較低，當血糖降低時，機體不能及時分泌胰高血糖素、腎上腺素等反向調節激素，從而發生低血糖症。國內資料顯示，在接受降糖藥物治療的T2DM患者中，≥60歲亞組發生低血糖症的風險是<60歲亞組的3.22倍。（2）飲食不當：日常飲食不規律、飲食結構不合理、食物攝入不足、過量飲酒等，均可使低血糖症的發生風險升高。（3）運動過量：運動強度過大或時間過長，或運動過程中時間分配不合理等，也可導致低血糖症的發生。（4）其他：糖尿病患者合併肝、腎功能不全時，降糖藥物在體內代謝減慢，從而造成藥物蓄積，可增加低血糖症的發生風險。此外，合併垂體功能減退症、腎上腺皮質功能減退症等內分泌疾病時，也可因反向調節機制受損而增加低血糖症的風險。

糖尿病患者中低血糖症的危害1低血糖的病理生理學變化：

血糖降低可激發機體產生一系列神經-體液反應，以維持血糖的穩態。當血糖降至4.4~4.7 mmol/L時，胰島素分泌減少，以降低機體對葡萄糖的需要；當血糖降至3.6~ 3.9 mmol/L時，胰高血糖素、皮質醇、生長激素等分泌增加，同時交感-腎上腺系統被啟用，從而增加內源性葡萄糖的產生，並減少葡萄糖利用；血糖降至2.8~3.1 mmol/L時，可促進攝食，以增加外源性葡萄糖的供給。隨著病程延長或胰島功能障礙的惡化，糖尿病患者的上述血糖自我調節機制可出現不同程度的受損。此外，糖尿病患者低血糖症的反覆發作還可導致不同程度的低血糖症相關性植物神經功能衰竭，即交感-腎上腺系統對血糖降低的反應性受損，從而阻礙機體對低血糖症的自我調節能力。

2低血糖對人體重要器官的損害：

低血糖對大腦、心臟等重要器官均可造成不同程度的損害。葡萄糖是大腦的主要能量來源，腦組織內葡萄糖和糖原的儲存量極少，自身亦不能合成葡萄糖，並且腦細胞膜內外葡萄糖的運輸模式（被動擴散）和細胞內葡萄糖的代謝模式（無氧酵解為主）也有別於外周組織。因此，即使短時間的低血糖發作也可引起一過性的腦功能受損。同樣，低血糖對心血管系統的損害也越來越受到關注。當血糖降低時，交感神經活性增強，可誘發血管痙攣、血管活性物質釋放、心肌氧耗量增加等一系列反應，進而導致心腦血管事件的發生。此外，低血糖可導致醛固酮水平升高，使鹽皮質激素受體啟用，從而誘發心血管損傷。Fisman等的研究顯示，14 670例冠心病患者經過8年隨訪後，低血糖組的全因死亡風險顯著高於正常血糖組。

3低血糖降低患者的生活質量：

採用普適性生活質量量表（SF-36）對102例中國成人糖尿病患者入院時、低血糖症發生後、系統護理干預後的生活質量進行評價。結果顯示，低血糖症發生後患者的生活質量評分比發生前顯著性降低，經過系統護理干預後，患者在軀體健康、情緒角色功能、心理健康等維度的評分比干預前均顯著改善。此外，有低血糖史的T2DM住院患者對低血糖的恐懼感也嚴重影響患者生活質量。

4低血糖增加醫療花費：

對北京、天津兩地的509例T2DM患者的調查顯示，輕度低血糖事件幾乎不影響患者的醫療費用，但重度低血糖事件在不需要和需要緊急醫療救治的兩個亞組中分別使平均總體費用增加1 513和5 561元／次。

5低血糖對糖尿病管理的負面影響：

低血糖症的出現可導致患者對降糖藥物治療的擔心，降低患者對藥物治療的依從性，從而使長期維持血糖控制達標變得更加困難。

糖尿病患者中低血糖風險的管理1制定個體化的血糖控制目標：

2009年，美國臨床內分泌醫師協會（AACE）與ADA聯合釋出的住院患者血糖控制指南建議，應根據糖尿病患者的自身特點，制定個體化的血糖控制目標。對於無低血糖症發生風險或早期治療過程中未出現低血糖事件的糖尿病患者，應設定嚴格的血糖控制目標，儘可能使其血糖水平達到正常或接近正常範圍；對於老年人、病程較長、合併心血管疾病、低血糖症發生風險高等情況的患者，應適當放寬血糖控制目標。2013年，《中國1型糖尿病診治指南》推薦，對於兒童／青少年和成人的T1DM患者，空腹血糖控制目標分別為5~8 mmol/L和3.9~7.2 mmol/L，餐後血糖均為5~10 mmol/L。2011年，中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識推薦，對於反覆出現低血糖症、血糖波動較大、伴嚴重肝腎功能不全或病程較長（>15年）的糖尿病患者，避免低血糖症的發生是血糖管理的最重要目標，HbA1c控制在7%~9％或許是可以接受的靶目標；對於心血管疾病高危人群或已患有心血管疾病的患者，因低血糖症對心血管的危害較大，HbA1c控制目標建議為≤ 7.5%；對於計劃妊娠的女性糖尿病患者，應嚴格控制血糖目標值HbA1c<6.5%，已接受胰島素治療者可適當放寬目標值HbA1c<7.0%，以減少低血糖症發生風險。

2加強糖尿病患者的健康教育：

健康教育可提高糖尿病患者對糖尿病和低血糖症的認知水平，改善藥物治療的依從性，促進飲食、運動方案的合理調整，對預防低血糖症具有重要意義。一項回顧性研究顯示，接受過健康教育的糖尿病患者在藥物治療過程中的低血糖症發生率顯著低於未接受過健康教育的患者。

3加強自我血糖監測：

定期的自我血糖監測有利於低血糖症的早發現、早診斷、早治療，從而避免低血糖症給患者帶來的嚴重危害。此外，自我血糖監測還可作為調整藥物治療方案的重要依據，故其對於預防低血糖症的發生至關重要。

4

選擇合理的降糖藥物

和（或）治療方案：

對於低血糖高危患者，選擇低血糖風險小的降糖藥物，如二甲雙胍、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑、SGLT-2抑制劑、噻唑烷二酮類藥物等，將有助於預防低血糖症的發生。α葡萄糖苷酶抑制劑單藥治療也不增加低血糖風險，但與胰島素或胰島素促泌劑聯合治療時可能發生低血糖，一旦出現低血糖，無法透過進餐加以應對，必須給予口服或靜脈注射葡萄糖。胰島素促泌劑和胰島素的低血糖風險相對較高，低血糖高危患者需要慎重選擇，並需把握好其劑量和用法。

5加強對非專科醫務人員的培訓：

一項國內研究入選在糖尿病專科和非糖尿病專科進行胰島素泵治療的糖尿病患者，每組各52例。結果顯示，與糖尿病專科治療組相比，非糖尿病專科治療組的低血糖發生率顯著升高，提示加強對非專科醫務人員的培訓是非常必要的。

6其他：

對於糖尿病患者（特別是胰島素治療者）而言，隨身攜帶救治卡片，治療前詳細詢問用藥史，治療後進行定期隨訪，這些措施在低血糖症的預防和管理中均具有重要作用。

小結

低血糖症在接受藥物治療的糖尿病患者中是一種常見的不良事件，其可損害大腦、心臟等重要器官，甚至威脅患者的生命，降低患者的生活質量，增加醫療花費。為了管控糖尿病患者的低血糖風險，制定個體化的血糖控制目標、加強患者的健康教育、督促患者進行自我血糖監測、選擇合理的降糖藥物和（或）治療方案等，均具有重要的現實意義。因此，臨床醫師在管理糖尿病患者時，不僅應關注血糖控制達標，還應盡可能減少低血糖的發生風險。