CDK4/6抑制劑阿貝西利聯合內分泌治療也耐藥，後續怎麼辦？

關於“CDK4/6抑制劑阿貝西利聯合內分泌治療也耐藥，後續怎麼辦？”的相關內容，相信很多病友都想知道，為了方便大家瞭解，小編搜集整理了有關“CDK4/6抑制劑阿貝西利聯合內分泌治療也耐藥，後續怎麼辦？”的一些資料分享給大家，希望能幫助到大家，供參考。

乳腺癌是全球女性惡性腫瘤中發病率最高的疾病，其中絕大多數為激素受體陽性(hormone receptor positive, HR )乳腺癌，約占乳腺癌總體的75%，轉移性乳腺癌的70%。在非靶向治療時代，對於腫瘤負荷較輕或僅骨轉移的患者首選內分泌治療，而有症狀、腫瘤負荷較大的內臟轉移患者首選化療。

而隨著CDK4/6抑制劑在HR 晚期乳腺癌一線聯合內分泌治療中大放異彩，迅速改變了HR 晚期乳腺癌的治療格局。

在不久前的ESCO BC（歐洲腫瘤內科學會乳腺癌專會）年會上，CDK4/6抑制劑的代表藥物呱柏西利最新真實世界研究更是宣佈呱柏西利顯著延長患者總生存率至將近5年以上。

CDK4/6是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多條促生長信號通路的共同下游靶點。正常細胞的增殖過程受到一系列細胞週期蛋白和細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK）的嚴密調控。就拿CDK4/6來說，它的過催化導致Rb蛋白磷酸化，使Rb蛋白結合的轉錄因數E2F解離，從而啟動下游分子的轉錄，是細胞週期從G1期進入S期的關鍵調控因數。

而細胞週期的調控紊亂是腫瘤細胞的一大特徵。細胞週期蛋白在癌細胞中經常過度活躍，導致不受控制的增殖。

目前已經在絕大多數腫瘤中發現細胞週期調控相關基因突變。因此，通過抑制細胞週期蛋白的功能，可以有針對性地抑制腫瘤細胞的生長，對正常細胞影響較小。

CDK4/6抑制劑是靶向CDK4/6 ATP結合位點的小分子抑制劑，能抑制CDK4/6與Cyclin D形成複合物，阻斷ATP結合，從而切斷上游生長信號，阻止細胞G1期至S期的轉換。目前已上市的三種CDK4/6抑制劑包括呱柏西利（Palbociclib），瑞博西尼（Ribociclib）和阿貝西利（Abemaciclib），均屬於選擇性CDK4/6抑制劑。

CDK4/6抑制劑作用機制

雖然CDK4/6抑制劑為晚期HR 患者帶來了更高的臨床獲益，但是靶向藥物難題之“耐藥”同樣為這種藥物提出了挑戰。

觀察性數據表明在耐藥後繼續使用CDK4/6抑制劑治療和更換內分泌治療有潛在獲益，但此前並沒有前瞻性試驗評價該方法。

而在今年的ASCO年會上，MAINTAIN研究就為大家揭秘了這種耐藥後新治療方法的可行性。

這項研究是一項雙盲、安慰劑對照、II期臨床試驗。探索了HR /HER2-轉移性乳腺癌（MBC）患者CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療進展後，換用其他內分泌治療藥物（如氟維司群換用依西美坦，或依西美坦換用氟維司群作為內分泌治療藥物）聯合或不聯合應用瑞博西尼的療效。

研究中患者既往接受的CDK4/6抑制劑治療包括呱柏西利、瑞博西尼和阿貝西利。主要研究終點為PFS（無進展生存期），定義為從隨機分組到疾病進展或死亡的時間。

研究設計

在120例隨機化可評估的患者中，有1例患者因未同時經瑞博西尼/安慰劑和內分泌治療出組。除1例外，其餘均為女性，中位年齡57.0歲，88例（74%）為白人，21例（17.6%）為西班牙裔。在內分泌治療治療中，99例（83%）患者接受了氟維司群，20例（17%）患者接受了依西美坦治療。既往CDK 4/6抑制劑治療方面，100例（84%）患者之前接受了呱柏西利，13例（11%）瑞博西尼，2例（2%）阿貝西利，4例（3%）接受過呱柏西利和另一種CDK4/6抑制劑。

患者基線特徵

與安慰劑相比，隨機接受氟維司群或依西美坦＋瑞博西尼的患者的無進展生存有明顯改善（中位PFS 2.76個月vs 5.29個月，HR：0.57，95%CI：0.39～0.95;P=0.006）。在接受氟維司群治療的患者中也有相似的結果，與安慰劑（2.76個月）相比，隨機接受瑞博西尼的患者的中位無進展生存顯著延長，為5.29個月（HR：0.60，95%置信區間：0.39～0.94）。在6個月時，瑞博西尼組有41.2%患者無進展，而安慰劑組僅為23.9%。12個月時，瑞博西尼組有24.6%患者無進展，安慰劑組僅為7.4%。也可以說，瑞博西尼組與安慰劑組相比可降低43%的疾病進展或死亡風險。

MAINTAIN結果顯示，對於晚期CDK4/6抑制劑治療進展的HR /HER2-患者，跨線再挑戰瑞博西尼聯合內分泌治療（前線近90%為呱柏西利），可再次獲得5.29個月的中位無進展生存，將對照組單純內分泌治療的2.76個月中位無進展生存顯著延長近2.5個月。

這是首個證實在晚期激素受體陽性HER2陰性乳腺癌患者中CDK4/6抑制劑失敗後對CKD4/6抑制劑瑞博西尼進行跨線再挑戰仍能使患者獲益的前瞻隨機對照臨床研究。

隨著CDK4/6抑制劑在國內藥物可及性的不斷提升，很大比例的HR /HER2-晚期乳腺癌患者會在一線或二線接受CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療，耐藥後使用瑞博西尼聯合其他內分泌藥物或許有望在未來成為此類患者的全新治療選擇。

在過去的幾年中，乳腺癌領域創新藥物、治療方案等方面不斷進展，對臨床實踐產生了深刻的影響。我們盼望著這些臨床研究能夠很快改善當前的臨床實踐，讓乳腺癌患者切切實實獲益。

參考文獻

[1]Dai X, Li T, Bai Z, et al. Breast cancer intrinsic subtype classification, clinical use and future trends[J]. Am J Cancer Res. 2015;5(10):2929-43.

[2]Rocca A, Farolfi A, Bravaccini S, et al. 呱柏西利（Palbociclib） (PD 0332991) : targeting the cell cycle machinery in breast cancer[J]. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(3):407-20.

[3]Overall survival with first-line palbociclib plus an aromatase inhibitor (AI) vs AI in metastatic breast cancer: A large real-world database analysis.2022 ESMO abstract 169P.

[4]Dukelow T, Kishan D, Khasraw M, et al. CDK4/6 inhibitors in breast cancer[J]. Anti-cancer drugs. 2015;26(8):797-806.

[5]Schoninger SF and Blain SW. The Ongoing Search for Biomarkers of CDK4/6 Inhibitor Responsiveness in Breast Cancer[J]. Mol Cancer Ther. 2020;19(1):3-12.

[6]Kevin Kalinsky, Melissa Kate Accordino, Codruta Chiuzan, et al. A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR ), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA1004). DOI: 10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1004

通過上述2CDK4/6抑制劑阿貝西利聯合內分泌治療也耐藥，後續怎麼辦？的介紹，相信大家對於“CDK4/6抑制劑阿貝西利聯合內分泌治療也耐藥，後續怎麼辦？”有了一定的瞭解。小編建議大家，如出現身體不適，請及時到正規醫院就診，以免錯過最佳治療時期，從而導致病情惡化。

溫馨提示：患者必須要做到合理科學用藥，在專業醫生或藥師指導下用藥，根據個體病情選擇合適的治療方案。