可治性罕見病—McCune-Albright綜合徵

一、疾病描述

McCune-Albright綜合徵(MAS)是複雜罕見的疾病，病變累及多種組織，系統如骨骼、皮膚和內分泌腺體等，並以骨纖維發育不良(bone fibrous dysplasia)、皮膚色素沉著（牛奶咖啡斑）(Cafe-au-lait)和功能亢進內分泌疾病多見，性早熟組成典型三聯徵（見下表）。早在1936年Donawan McCune首先報道1例女孩臨床表現性早熟和皮膚色素沉著，1937年，Abright等報告1組5例女孩，表現有性早熟、皮膚色素沉著、骨病等，後被命名為McCune-Albright綜合徵，又稱多發性骨纖維結構不良、性早熟、皮膚色素沉著綜合徵。

MAS發生率估計在1/100萬～1／10萬，男女均可受累，但女性病例明顯高於男性，多在兒童期發現，平均發病年齡8歲，但也有新生兒期發病。均為散發，未見有家族發病和遺傳史。鳥嘌呤核苷酸結合蛋白(guanine nucleotide hinding protein，GS)。ɑ亞基中GNAS1基因突變可致MAS。因GSa基因突變發生於胚胎形成早期，是合子後出現體細胞突變，突變細胞呈鑲嵌式分佈於受累組織，受累嚴重組織中常會較多GNAS1突變細胞。本徵診斷可透過病變組織GSa基因突變的檢測，可對MAS作出明確診斷[1、2]。MAS發生在胚胎形成早期，是合子後出現體細胞突變。突變發生胚胎幹細胞期，源自胚胎外胚層，中胚層和內胚層的組織均可受累，隨著胚胎發育，突變細胞形成克隆散在分佈整個機體，形成突變嵌合體，因累及不同組織和器官，出現不同的臨床表現[1.2]。

單個細胞GNAS基因編碼GSa亞基區域發生突變，可導致G蛋白結構和功能異常。正常時促黑素細胞激素(MSH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、促甲狀腺素(TSH)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、促生長激素釋放激素(GHRH)所有訊號傳遞均透過G蛋白α、β、γ亞單位途徑，GSa亞單位突變，可啟用腺苷環化酶，使細胞內cAMP水平增高，後者刺激G蛋白- cAMP依賴性受體(MSH、ACTH、TSH、FSH、LH受體)，使相應靶激素的作用增強或抵抗（如甲狀旁腺素抵抗可致骨軟化和佝僂病發生）。

cAMP可與蛋白激酶(PKA)調節亞基結合，透過PKA催化亞基，逐一釋放活化型PKA，影響蛋白磷酸化。PKA催化亞基可置換酸化蛋白，增加FOS表達，後者與Jun集合形成轉錄因子Ap-1，後者可抑制骨鈣素表達，磷酸化抑制，促使前成骨細胞增殖，而介化受抑制，導致骨纖維發育不良和骨畸形[3]。

二、臨床特徵

1．性早熟

外周性性早熟是MAS女性中最常見內分泌疾病，發生率64%～79%，而男性中少見，發病率約為15%[4]。MAS患者性早熟多在4歲以前，平均發育年齡為3歲，最早為出生後1個月。常以陰道出血為首發症狀，繼而乳房發育，性毛缺如或相對較少，陰道出血可以呈現週期性出現，血清雌激素水平升高或正常，過度分泌是由於周圍內分腺（睪丸、卵巢、腎上腺）病變引起，性發育不按正常順序進行，非GnRH依賴性性早熟，常不能測到LH和FSH。而LH和FSH對GnRH刺激無反應。

MAS男孩患者性早熟少見，表現巨睪症、睪丸微石症，睪丸病理可見Sertoli細胞增生，精原細胞減少，間質含較多間葉細胞、曲細精管增大，但未見成熟Leydig細胞。巨睪男性雄激素分泌並無明顯增多，睪丸微石症(testicular microlithiasis)為男性MAS重要特徵。

2．骨骼病變[6、7]

病變可累及全身骨骼，表現骨纖維結構不良伴骨化不全，根據病變性質可分單發型和多髮型、病變發展緩慢，可自限停止，也可終身緩慢進行。其臨床症狀與骨病損位置、大小及病程進展密切相關。伴內分泌功能障礙者以多發牲骨受累多見。骨損害多在8歲前後發病。單發者以股骨、脛骨和肋骨最常見，脊柱、骨盆少見。30%累及顱面骨、以上、下頜骨和顱骨頂部為主。顱面骨受累時，常出現嚴重畸形、腫塊、頰面部不對稱，牙齒移位等。如累及腦神經可表現視力、聽力下降等。骨纖維結構不良，在早期和輕型病例往往缺乏症狀和體徵，發生病理性骨折後，才出現症狀如疼痛、跛行、活動受限，如脊柱受累可出現後突、側彎或椎體壓縮性骨折。病變早期X線平片呈骨內囊性透亮區，膨脹性改變，較大病變可自內側侵犯骨皮質。骨透亮區由纖維組織和成骨不全的骨小梁構成。多處骨骼出現纖維發育不良，長管狀骨皮質變薄，髓腔增寬，病灶長軸與骨幹長軸一致，顯示區域性密度減少，周圍有硬化反應。X線上呈典型磨砂玻璃樣改變，透亮區內可見到殘存的粗糙骨小梁影像。病理性骨折線多為橫形，移位常不明顯。且很快形成骨痂，累及骨骺是因幹骺端病變跨越骺板所致。顱骨表現外板不規則增厚伴有多發囊性透亮區。顱底骨受累表現骨質明顯增厚緻密。短管狀骨和脊椎骨表現為磨砂玻璃樣陰影伴透亮區。嚴重脊椎骨病變可造成椎體壓縮性骨折。

3．皮膚色素沉著

牛奶咖啡斑( Cafe-au-Iait)多起病於嬰兒，形狀不規則，常呈小芹狀分佈，多見背部，頸背，腰臀部、口唇和大腿處，出生時，色素斑可不明顯，隨年齡增長或陽光曬而加重、變深、受累面積擴大。表現為淺褐色或咖啡牛奶色色素斑，針帽至掌心大小不等。多卵圓形或不整形，邊界鮮明，表面平滑，皮膚病變的

外形常與骨病有關，骨病變常與色素沉著在身體同側，色素沉著斑邊緣呈地圖狀，一般為多部位骨受累。MAS中皮膚色素沉著在患兒出生後不久最早發現體徵，其發生率為53.1%～92.5%。皮膚色素沉著是MAS在胚胎早期形成中背腹3種不同細胞群過度生長結果

4．甲狀腺功能亢進

MAS中甲狀腺功能亢進發生率為2.7%～21.9%，女性更多見。甲狀腺B超檢查表現多發性結節，結節多為良性，放射性碘攝取率增高，MAS患者中甲狀腺有多發結節或囊腫約佔35%，有症狀甲亢需治療，抗甲狀腺藥物治療效果較差和停止後常復發，故MAS伴甲亢患者宜採用手術治療或放射性碘131l治療。

5．生長激素過多

MAS患者伴生長激素(GH)過多發生率為4.4%～37.7%，男性更多見。GH過多發生於20歲前青少年，但由於性早熟或顱面骨質增生，MAS患者GH分泌過多可被掩蓋，不易獲得早期診斷，血GH和IGF -1測定有助於早期發現。

6．高皮質醇血癥（Cushicig綜合徵）

MAS伴高皮質醇血癥發生率為1.7%～7.5%，男孩多見，犬多病例在新生兒期和嬰兒期發現，病理表現兩側腎上腺結節性增生，兩側不典型腺瘤，兩側巨結節病和其他型別兩側腎上腺增生。偶然可能發生自行消失。

7．腎磷消耗

腎磷消耗(renal phosphate wasting)是引起MAS骨纖維結構不良與骨礦化障礙原因之一。約50%的MAS患者伴高磷酸尿和低磷血癥性佝僂病或骨軟化，血FGF - 23明顯升高a其原因是腎小管上皮細胞的GSa活化性突變。

三、診斷

(1)多發性骨纖維發育不良、皮膚咖啡牛奶斑和內分泌腺體功能亢進組成三聯徵。內分泌腺體功能亢進包括性早熟（周圍型）、甲狀腺功能亢進、庫欣綜合徵、甲狀旁腺功能亢進、高泌乳素血癥和低磷酸鹽性佝僂病。其他可表現肝膽功能異常、肝酶升高，肝活檢示正常肝細胞與門靜脈纖維化伴炎性浸潤和巨細胞肝炎和心臟疾病如心動過速、高血壓、心臟增大和突然嬰兒死亡。

(2)骨骼系統改變病變自髓腔向骨皮質膨脹性侵犯，導致骨皮質變薄，可有液化、囊變、出血，形成局灶性畸形，累及承重骨可導致跛行和病理性骨折。X線顯像示骨密度均勻性減低或呈毛玻璃樣或為條索狀斑點樣緻密影。X線顯像可分4型：①囊性改變，可為單一或多發囊腫，囊內常見條狀骨組織及斑點緻密影；常覓管狀骨和肋骨；②毛玻璃樣改變，髓腔呈囊性膨脹，其內可見條狀骨紋和斑點狀鈣化影；③絲瓜絡狀改變，骨小梁粗大扭曲，如絲瓜絡或蜘蛛網狀，骨紋常與縱軸平行；④蟲蛀樣改變，單發或多發性溶骨性改變，邊緣銳利如蟲蝕樣。脊柱和長骨常伴病理性骨折。

(3)皮膚色素沉著，為不規則棕色色素沉著，形狀不規則，常呈小片狀分佈，多見於背部，50%患者為單側發病，皮膚病變多位於骨骼病變同側，且以中線為界。

(4)內分泌疾病以功能自主分泌和激素生成組織的功能亢進為特徵。性早熟：呈周圍性性早熟，女性多於男性。表現青春發育第二性徵間表現不一致，如陰莖大而睪丸小，陰道出血而無陰毛，可有異性性早熟，血FSH、LH與E2和T水平分離，即E2和T升高而FSH、LH降低。

(5)組織和細胞分子生物學檢測：本症系體細胞基因突變病，MAS患者中發現細胞內廣泛存在鳥苷酸結合蛋白中興奮性G蛋白(GS由α、β、γ亞基組成)α亞基GNAS1基因突變。目前已發現突變有115突變型別，主要有錯義／無義突變，剪下突變，小缺失，大缺失，小插入，複合重新排列和調節缺陷。常見為錯義／無義突變和小缺失。

四、鑑別診斷

本症涉及面廣，多系統多器官受累，一般常要鑑別：腎上腺腫瘤、雄激素過多症、甲狀腺瀰漫性毒症、甲狀腺結節性毒症、高醛固酮血癥、多發性內分泌腫瘤、睪丸腫瘤、卵巢囊腫、骨硬化症，巨人症等。

五、治療

MAS預後取決於內分泌異常和骨畸形嚴重度。

(1)顱面部和骨畸形伴骨纖維發育不良，如進行性視力障礙，嚴重疼痛，嚴重容貌受損，可採用外科矯形矯正。

(2)伴內分泌疾病和惡性腫瘤，作相對應處理[8]。

(3)治療骨纖維發育不良：為可減輕骨痛，骨折發生率，可用二膦酸鹽，如依替磷酸鹽20 mg/( kg·d)，口服，療程6個月～1年，嚴重病例可用帕米磷酸鹽(pamiphosphate)，1 mg/( kg·d)加5%葡萄糖，靜滴，稀釋濃度≤15 mg/125 mL，持續滴注時間大於4h，連用3天。每3個月重複1次。本藥主要抑制骨的吸收，抑制破骨細胞活性，減少骨的吸收，防止骨的丟失，增加骨密度，降低骨折。

(4)性早熟治療：①孕激素應用，常用醋酸甲地孕酮，治療劑量起始量：起始量6～8 mg/d．可逐增加最大量16～20 mg/d，當乳房縮小軟化可逐減量3～4 mg/d維持。不良反應：有頭暈、噁心、嘔吐，偶有不規則陰道出血。有肝、腎、乳房腫塊者忌用。②芳香化酶抑制劑應用(aromatase inhibitor)阻止雄激素向雌激素轉化，可使骨成熟延遲，改善終身高。目前臨床應常用藥物：來曲唑(latrazole)每天服1次，每次2.5 mg或阿那曲唑(anastrozole)l mg/d，藥物經胃腸道吸收迅速，生物利用度高達99.9%。服藥2～6周達到穩態血濃度。其他：如非類固醇抗雌激素藥物、如枸櫞酸他莫昔芬以及非類固醇抗雄激素拮抗劑氟他胺( flutamide)等也有一定報道。

六、典型病例

患兒，女，4歲8個月，因發現乳房結節2月就診，父親身高173 cm母親身高150 cm，父母體健、無早發育病史；查體：身高：113.2 cm，體重19 kg，全身見皮膚牛奶咖啡斑，多位於右側軀體，雙側乳房B2 -B3期，乳暈顏色深，陰毛呈PH2期，未見腋毛一心、肺、腹體檢無異常；骨齡：6歲；子宮、卵巢B超：子宮37 mm×28 mm×29 mm，左側卵巢16 mm×10 mm×13 mm，右側附件液性暗區35 mm×17 mmX17 mm，考慮附件囊腫可能；肝膽胰脾、腹膜、後腹膜、雙腎上腺B超未見異常。LHRH激發結果：LH峰值0.13 IU/L，FSH峰值0.28 IU/L；肝腎功能、甲狀腺功能、皮質醇、ACTH、胰島素、人絨毛促性腺激素和甲胎蛋白水平正常；垂體MRI左側顱底骨質明顯增厚，TIWI及T2WI均呈稍低訊號，垂體未見明顯異常，右側中顱窩骨質改變，考慮骨纖維化異常增殖可能。

綜合病史，患者存在性早熟（非GnRH依賴性性早熟，且LH和FSH極低）、卵巢囊腫、骨纖維異常增生和牛奶咖啡斑，臨床診斷為McCune-Albright綜合徵；基因檢測證實患者存在GNAS1基因存在錯義突變。目前給予二膦酸鹽等對症治療，隨訪中。