EGFR四代藥初露鋒芒！六大奧西替尼耐藥策略全梳理（建議收藏~）
“耐藥”這件事就像是懸在所有患者頭頂的一柄達摩克利斯之劍，是一柄高懸頭頂的危險利刃，不知何時會落下。如果一直不耐藥，那療效固然好，患者得到的緩解就可以長期地維持下去，甚至生活如常人；而一旦耐藥，病灶就會再次開始迅速地生長，癌症捲土重來。
目前，EGFR 最新的藥物就是三代“明星”靶向藥奧希替尼，雖然讓很多肺癌患者成功“續命”，但是也難逃“耐藥”的宿命。這時候，四代EGFR抑制劑就成了“眾望所歸”。就在近日，一款名為BBT-176的四代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑取得了初步成功，其1 期研究結果將在國際肺癌研究協會 2022 年世界大會上公佈。
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EGFR四代藥初露鋒芒，
首次人體數據將在WCLC 2022公佈
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在一項開放標籤 1/2 期試驗 (NCT04820023) 中，研究人員正在研究 BBT-176 在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑治療後進展的晚期或轉移性 IIIB/IV 期 NSCLC 患者中的療效、耐受性和安全性。根據此前公佈的初步報告，使用160毫克劑量的BBT-176進行治療，一名患者達到了臨床緩解，腫瘤縮小了51%；在310劑量下，一名患者腫瘤縮小了30%。當前的安全性試驗結果提示，BBT-176治療的不良事件均在1~3級，安全性良好。
Bridge Biotherapeutics 首席醫療官 Sang-Yoon Lee 醫學博士在一份聲明中表示：“我們對第四代 EGFR TKI BBT-176 的 1 期試驗的這些中期結果感到鼓舞。”
BBT-176 旨在抑制第三代 EGFR 抑制劑（如奧希替尼（Tagrisso））進展後具有 C797S 三重突變的EGFR信號通路。C797S 突變是與 EGFR TKI 耐藥相關的最常見突變，在接受第三代 EGFR TKI 治療的患者中發生率為 7% 至 24%，目前尚無針對這些突變的治療劑。
這項首次人體研究的目標包括確定最大耐受劑量 (MTD)、推薦的 2 期劑量 (RP2D) 和劑量限制毒性。該試驗的 1 期劑量遞增部分招募了大約 30 名EGFR突變患者，無論 C797X 狀態如何，從每天 20 毫克開始，治療 21 天後增加劑量。
第二階段劑量擴展部分將評估 BBT-176 的 RP2D 與或不與西妥昔單抗（Erbitux）聯合在已確認 C797X 突變的患者中。劑量擴展部分的主要終點是每 6 周評估一次的客觀緩解率。如果腦轉移患者無症狀，則可納入第 2 期部分。
試驗的劑量遞增部分繼續進行探索性佇列以確定 MTD 和 RP2D。該研究的第一階段和第二階段將招募大約 90 名患者。更詳細的結果預計在8月份WCLC 2022肺癌大會的口頭報告中公佈，找藥寶典也將持續報導，敬請關注。
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六大奧希替尼耐藥處理全策略
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EGFR四代藥帶給無數患者新的曙光，但是目前為止，FDA 尚未批准任何一款新的靶向藥針對奧西替尼耐藥患者，從臨床研究到藥物的正式獲批還需要漫長的等待。那麼已經奧希替尼耐藥的患者首先可根據疾病進展的狀態，進行針對性的處理。
一、緩慢進展，可以繼續用奧希替尼，配合局部治療
研究顯示，奧希替尼初次耐藥患者大多數為孤立性進展，這些患者繼續服用9291，配合上局部治療，還能獲益。因此，對於無症狀、影像學進展緩慢的耐藥患者，可以先不著急換藥。NCCN指南推薦以下三種情況患者可以考慮根治性局部治療（如立體定向放療或手術），同時繼續使用奧希替尼：①無症狀進展；
②有症狀的腦轉移（配合腦轉移處理，如全腦放療、培美曲賽、替莫唑胺、鞘內注射等）；③有症狀的全身性（顱外）孤立性病灶（轉移灶＜3-5個）。
二、基因檢測，找出耐藥突變，針對性給予靶向聯合治療
如果奧希替尼使用後，機體出現快速進展的情況，請迅速進行基因檢測，根據突變情況進行針對性的靶向治療。
1. C797S單發突變，使用一代EGFR靶向藥物
一線使用奧希替尼，耐藥後一般不會出現T790M的突變，但會發現C797S的單發突變，因為奧希替尼儘早使用是能夠抑制T790M突變產生的，也會避開T790M與其他突變的共存。這一位點的突變對一代吉非替尼或厄洛替尼都比較敏感，臨床處理相對容易。
2. C797S與T790M的順式突變，目前仍在研
T790M和C797S同時出現，且位於同一染色體上，可用布加替尼聯合西妥昔單抗（愛必妥）治療，有國內案例報導。一肺腺癌女性62歲患者，先後進行了化療、吉非替尼、厄洛替尼耐藥後，出現T790M突變用奧希替尼治療。8個月後再次進展，發現T790M-C797S順式突變，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔單抗（600mg/月），穩定控制。
T790M突變和C797S突變同時出現，位於相對面的染色體上，治療方法上採用1代TKI聯合3代藥治療。真實案例介紹：上海胸科醫院的陸舜教授在JTO雜誌上發表了反式突變治療國內個案，一42歲女性肺腺癌19Del患者在多線耐藥後（厄洛替尼、化療），T790M陽性用奧希替尼治療。3年後耐藥出現C797S及T790M共突變，反式結構，用1代 3代治療，同時聯合貝伐單抗，維持了8個月。
4. 繼發MET擴增，EGFR抑制劑 MET抑制劑
無論是一線還是後線使用奧希替尼，MET擴增的比例大致相同，15%-20%。處理上我們可以採用目前的MET抑制劑控制。比如沃利替尼聯合奧希替尼，在一項1b期研究中，對於奧希替尼進展後MET擴增陽性患者，採用奧希替尼 沃利替尼治療。ORR（客觀緩解率）為25%，DCR（疾病控制率）為69%，中位DOR（緩解持續時間）為9.7個月。
此外，還有奧希替尼聯合卡博替尼/克唑替尼的成功個案報導。
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作者：Julie Selby
連結：https://sh100k.com/egfr-si-dai-yao-chu-lu-feng-mang-liu-da-ao-xi-ti-ni-nai-yao/
來源：SH100K – 生活百科
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